Vă mulțumim că ați vizitat nature.com. Versiunea browserului pe care o utilizați are suport limitat pentru CSS. Pentru o experiență optimă, vă recomandăm să utilizați cea mai recentă versiune de browser (sau să dezactivați modul de compatibilitate în Internet Explorer). În plus, pentru a asigura asistență continuă, acest site nu va include stiluri sau JavaScript.
Acest studiu prezintă o metodă extrem de eficientă pentru sinteza benzoxazolilor utilizând catecolum, aldehidă și acetat de amoniu ca materie primă prin reacție de cuplare în etanol cu ​​ZrCl4 ca și catalizator. O serie de benzoxazoli (59 de tipuri) au fost sintetizați cu succes prin această metodă, cu randamente de până la 97%. Alte avantaje ale acestei abordări includ sinteza la scară largă și utilizarea oxigenului ca agent oxidant. Condițiile blânde de reacție permit funcționalizarea ulterioară, ceea ce facilitează sinteza diferiților derivați cu structuri biologic relevante, cum ar fi β-lactamele și heterociclurile chinolinei.
Dezvoltarea de noi metode de sinteză organică care pot depăși limitele în obținerea compușilor de înaltă valoare și pot crește diversitatea acestora (pentru a deschide noi domenii potențiale de aplicare) a atras multă atenție atât în ​​mediul academic, cât și în industrie1,2. Pe lângă eficiența ridicată a acestor metode, respectul pentru mediu al abordărilor dezvoltate va fi, de asemenea, un avantaj semnificativ3,4.
Benzoxazolii sunt o clasă de compuși heterociclici care au atras multă atenție datorită bogatelor lor activități biologice. S-a raportat că astfel de compuși posedă activități antimicrobiene, neuroprotectoare, anticancerigene, antivirale, antibacteriene, antifungice și antiinflamatorii5,6,7,8,9,10,11. De asemenea, sunt utilizați pe scară largă în diverse domenii industriale, inclusiv farmaceutice, senzorice, agrochimie, liganzi (pentru cataliza metalelor de tranziție) și știința materialelor12,13,14,15,16,17. Datorită proprietăților lor chimice unice și versatilității, benzoxazolii au devenit elemente constitutive importante pentru sinteza multor molecule organice complexe18,19,20. Interesant este că unii benzoxazolii sunt produse naturale importante și molecule relevante din punct de vedere farmacologic, cum ar fi nakijinol21, boxazomicina A22, calcimicina23, tafamidis24, cabotamicina25 și neosalvianenul (Figura 1A)26.
(A) Exemple de produse naturale și compuși bioactivi pe bază de benzoxazol. (B) Câteva surse naturale de catecholi.
Catecolii sunt utilizați pe scară largă în multe domenii, cum ar fi industria farmaceutică, cosmetica și știința materialelor27,28,29,30,31. De asemenea, s-a demonstrat că catecolii posedă proprietăți antioxidante și antiinflamatorii, ceea ce îi face potențiali candidați ca agenți terapeutici32,33. Această proprietate a dus la utilizarea lor în dezvoltarea de produse cosmetice anti-îmbătrânire și produse de îngrijire a pielii34,35,36. În plus, catecolii s-au dovedit a fi precursori eficienți pentru sinteza organică (Figura 1B)37,38. Unii dintre acești catecoli sunt foarte abundenți în natură. Prin urmare, utilizarea lor ca materie primă sau materie primă pentru sinteza organică poate întruchipa principiul chimiei verzi de „utilizare a resurselor regenerabile”. Au fost dezvoltate mai multe rute diferite pentru a prepara compuși benzoxazolici funcționalizați7,39. Funcționalizarea oxidativă a legăturii C(aril)-OH a catecolilor este una dintre cele mai interesante și noi abordări pentru sinteza benzoxazolilor. Exemple ale acestei abordări în sinteza benzoxazolilor sunt reacțiile catecholilor cu amine40,41,42,43,44, cu aldehide45,46,47, cu alcooli (sau eteri)48, precum și cu cetone, alchene și alchine (Figura 2A)49. În acest studiu, o reacție multicomponentă (MCR) între catecol, aldehidă și acetat de amoniu a fost utilizată pentru sinteza benzoxazolilor (Figura 2B). Reacția a fost efectuată utilizând o cantitate catalitică de ZrCl4 în solvent etanolic. Rețineți că ZrCl4 poate fi considerat un catalizator acid Lewis verde, este un compus mai puțin toxic [LD50 (ZrCl4, oral pentru șobolani) = 1688 mg kg−1] și nu este considerat a fi foarte toxic50. Catalizatorii de zirconiu au fost, de asemenea, utilizați cu succes ca și catalizatori pentru sinteza diverșilor compuși organici. Costul lor redus și stabilitatea ridicată la apă și oxigen îi fac catalizatori promițători în sinteza organică51.
Pentru a găsi condiții de reacție adecvate, am selectat 3,5-di-tert-butilbenzen-1,2-diolul 1a, 4-metoxibenzaldehida 2a și sarea de amoniu 3 ca reacții model și am efectuat reacțiile în prezența diferiților acizi Lewis (LA), a diferiților solvenți și temperaturi pentru a sintetiza benzoxazolul 4a (Tabelul 1). Nu s-a observat niciun produs în absența catalizatorului (Tabelul 1, intrarea 1). Ulterior, 5% moli de diferiți acizi Lewis, cum ar fi ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 și MoO3, au fost testați ca și catalizatori în solvent EtOH, iar ZrCl4 s-a dovedit a fi cel mai bun (Tabelul 1, intrările 2-8). Pentru a îmbunătăți eficiența, au fost testați diverși solvenți, inclusiv dioxan, acetonitril, acetat de etil, dicloroetan (DCE), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamidă (DMF) și dimetilsulfoxid (DMSO). Randamentele tuturor solvenților testați au fost mai mici decât cele ale etanolului (Tabelul 1, intrările 9-15). Utilizarea altor surse de azot (cum ar fi NH4Cl, NH4CN și (NH4)2SO4) în loc de acetat de amoniu nu a îmbunătățit randamentul reacției (Tabelul 1, intrările 16-18). Studii ulterioare au arătat că temperaturile sub și peste 60 °C nu au îmbunătățit randamentul reacției (Tabelul 1, intrările 19 și 20). Când încărcătura de catalizator a fost modificată la 2 și 10% mol, randamentele au fost de 78%, respectiv 92% (Tabelul 1, intrările 21 și 22). Randamentul a scăzut când reacția a fost efectuată în atmosferă de azot, indicând faptul că oxigenul atmosferic poate juca un rol cheie în reacție (Tabelul 1, intrarea 23). Creșterea cantității de acetat de amoniu nu a îmbunătățit rezultatele reacției și chiar a scăzut randamentul (Tabelul 1, intrările 24 și 25). În plus, nu s-a observat nicio îmbunătățire a randamentului reacției odată cu creșterea cantității de catecol (Tabelul 1, intrarea 26).
După determinarea condițiilor optime de reacție, au fost studiate versatilitatea și aplicabilitatea reacției (Figura 3). Deoarece alchinele și alchenele au grupări funcționale importante în sinteza organică și sunt ușor de derivatizat ulterioar, au fost sintetizați mai mulți derivați de benzoxazol cu ​​alchene și alchine (4b–4d, 4f–4g). Folosind 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-carbaldehidă ca substrat aldehidic (4e), randamentul a atins 90%. În plus, s-au sintetizat benzoxazoli alchil-halo-substituiți în randamente ridicate, care pot fi utilizați pentru ligarea cu alte molecule și derivatizarea ulterioară (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)oxi)benzaldehida și 4-(benziloxi)benzaldehida au produs benzoxazolii corespunzători 4j și 4k în randamente ridicate, respectiv. Folosind această metodă, am sintetizat cu succes derivați de benzoxazol (4l și 4m) conținând grupări chinolone53,54,55. Benzoxazolul 4n, conținând două grupări alchine, a fost sintetizat cu un randament de 84% din benzaldehide 2,4-substituite. Compusul biciclic 4o, conținând un heterociclu indolic, a fost sintetizat cu succes în condiții optimizate. Compusul 4p a fost sintetizat folosind un substrat aldehidic atașat la o grupare benzonitril, care este un substrat util pentru prepararea supramoleculelor (4q-4r)56. Pentru a evidenția aplicabilitatea acestei metode, prepararea moleculelor de benzoxazol conținând grupări β-lactamice (4q-4r) a fost demonstrată în condiții optimizate prin reacția dintre β-lactamele funcționalizate cu aldehidă, catecol și acetat de amoniu. Aceste experimente demonstrează că abordarea sintetică nou dezvoltată poate fi utilizată pentru funcționalizarea în stadiu avansat a moleculelor complexe.
Pentru a demonstra în continuare versatilitatea și toleranța acestei metode la grupările funcționale, am studiat diverse aldehide aromatice, inclusiv grupări donatoare de electroni, grupări atragătoare de electroni, compuși heterociclici și hidrocarburi aromatice policiclice (Figura 4, 4s–4aag). De exemplu, benzaldehida a fost convertită în produsul dorit (4s) cu un randament izolat de 92%. Aldehidele aromatice cu grupări donatoare de electroni (inclusiv -Me, izopropil, tert-butil, hidroxil și para-SMe) au fost convertite cu succes în produsele corespunzătoare cu randamente excelente (4t–4x). Substraturile aldehidice împiedicate steric au putut genera produse benzoxazolice (4y–4aa, 4al) cu randamente bune până la excelente. Utilizarea benzaldehidelor meta-substituite (4ab, 4ai, 4am) a permis prepararea produselor benzoxazolice cu randamente ridicate. Aldehidele halogenate, cum ar fi (-F, -CF3, -Cl și Br), au produs benzoxazolii corespunzători (4af, 4ag și 4ai-4an) în randamente satisfăcătoare. Aldehidele cu grupări atragătoare de electroni (de exemplu, -CN și NO2) au reacționat, de asemenea, bine și au produs produsele dorite (4ah și 4ao) în randamente ridicate.
Serie de reacții utilizată pentru sinteza aldehidelor a și b. a Condiții de reacție: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) și ZrCl4 (5% mol) au reacționat în EtOH (3 mL) la 60 °C timp de 6 ore. b Randamentul corespunde produsului izolat.
Aldehidele aromatice policiclice, cum ar fi 1-naftaldehida, antracen-9-carboxaldehida și fenantren-9-carboxaldehida, au putut genera produșii doriți 4ap-4ar în randamente ridicate. Diverse aldehide aromatice heterociclice, inclusiv pirol, indol, piridină, furan și tiofen, au tolerat bine condițiile de reacție și au putut genera produșii corespunzători (4as-4az) în randamente ridicate. Benzoxazolul 4aag a fost obținut cu un randament de 52% utilizând aldehida alifatică corespunzătoare.
Regiunea de reacție utilizând aldehide comerciale a, b. a Condiții de reacție: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) și ZrCl4 (5% mol) au reacționat în EtOH (5 mL) la 60 °C timp de 4 h. b Randamentul corespunde produsului izolat. c Reacția a fost efectuată la 80 °C timp de 6 h; d Reacția a fost efectuată la 100 °C timp de 24 h.
Pentru a ilustra în continuare versatilitatea și aplicabilitatea acestei metode, am testat și diverși catecoli substituiți. Catecolii monosubstituiți, cum ar fi 4-tert-butilbenzen-1,2-diolul și 3-metoxibenzen-1,2-diolul, au reacționat bine cu acest protocol, rezultând benzoxazolii 4aaa–4aac cu randamente de 89%, 86% și respectiv 57%. De asemenea, au fost sintetizați cu succes unii benzoxazoli polisubstituiți utilizând catecolii polisubstituiți corespunzători (4aad–4aaf). Nu s-au obținut produse atunci când s-au utilizat catecoli substituiți cu deficit de electroni, cum ar fi 4-nitrobenzen-1,2-diolul și 3,4,5,6-tetrabromobenzen-1,2-diolul (4aah–4aai).
Sinteza benzoxazolului în cantități de ordinul gramelor a fost realizată cu succes în condiții optimizate, iar compusul 4f a fost sintetizat cu un randament izolat de 85% (Figura 5).
Sinteza la scară gram a benzoxazolului 4f. Condiții de reacție: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) și ZrCl4 (5% mol) au reacționat în EtOH (25 mL) la 60 °C timp de 4 ore.
Pe baza datelor din literatură, a fost propus un mecanism de reacție rezonabil pentru sinteza benzoxazolilor din catecol, aldehidă și acetat de amoniu în prezența catalizatorului ZrCl4 (Figura 6). Catecolul poate chela zirconiul prin coordonarea a două grupări hidroxil pentru a forma primul nucleu al ciclului catalitic (I)51. În acest caz, gruparea semichinonică (II) poate fi formată prin tautomerizare enol-ceto în complexul I58. Gruparea carbonil formată în intermediarul (II) reacționează aparent cu acetatul de amoniu pentru a forma intermediarul imina (III) 47. O altă posibilitate este ca imina (III^), formată prin reacția aldehidei cu acetatul de amoniu, să reacționeze cu gruparea carbonil pentru a forma intermediarul imină-fenol (IV) 59,60. Ulterior, intermediarul (V) poate suferi o ciclizare intramoleculară40. În final, intermediarul V este oxidat cu oxigen atmosferic, rezultând produsul dorit 4 și eliberând complexul de zirconiu pentru a începe următorul ciclu61,62.
Toți reactivii și solvenții au fost achiziționați din surse comerciale. Toate produsele cunoscute au fost identificate prin compararea cu datele spectrale și punctele de topire ale probelor testate. Spectrele 1H RMN (400 MHz) și 13C RMN (100 MHz) au fost înregistrate pe un instrument Brucker Avance DRX. Punctele de topire au fost determinate pe un aparat Büchi B-545 într-un capilar deschis. Toate reacțiile au fost monitorizate prin cromatografie în strat subțire (TLC) utilizând plăci de silicagel (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Analiza elementară a fost efectuată pe un microanalizator PerkinElmer 240-B.
O soluție de catecol (1,0 mmol), aldehidă (1,0 mmol), acetat de amoniu (1,0 mmol) și ZrCl4 (5% mol) în etanol (3,0 mL) a fost agitată succesiv într-un tub deschis într-o baie de ulei la 60 °C sub aer, pentru timpul necesar. Progresul reacției a fost monitorizat prin cromatografie în strat subțire (TLC). După finalizarea reacției, amestecul rezultat a fost răcit la temperatura camerei, iar etanolul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Amestecul de reacție a fost diluat cu EtOAc (3 x 5 mL). Apoi, straturile organice combinate au fost uscate peste Na2SO4 anhidru și concentrate în vid. În final, amestecul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană folosind eter de petrol/EtOAc ca eluent, obținându-se benzoxazol 4 pur.
În concluzie, am dezvoltat un protocol nou, blând și ecologic pentru sinteza benzoxazolilor prin formarea secvențială a legăturilor CN și CO în prezența catalizatorului de zirconiu. În condiții de reacție optimizate, au fost sintetizați 59 de benzoxazoli diferiți. Condițiile de reacție sunt compatibile cu diverse grupe funcționale, iar mai multe nuclee bioactive au fost sintetizate cu succes, indicând potențialul lor ridicat pentru funcționalizare ulterioară. Prin urmare, am dezvoltat o strategie eficientă, simplă și practică pentru producerea la scară largă a diverșilor derivați de benzoxazol din catecoli naturali, în condiții ecologice, utilizând catalizatori cu costuri reduse.
Toate datele obținute sau analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în acest articol publicat și în fișierele sale cu informații suplimentare.
Nicolaou, Kansas City. Sinteza organică: arta și știința copierii moleculelor biologice găsite în natură și a creării de molecule similare în laborator. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP și colab. Dezvoltarea de noi metode de sinteză organică selectivă modernă: obținerea de molecule funcționalizate cu precizie atomică. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN și colab. Chimie verde: Fundația pentru un viitor sustenabil. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. și colab. Tendințe și oportunități în sinteza organică: starea indicatorilor de cercetare la nivel global și progrese în precizie, eficiență și chimie verde. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ și Trost, BM Green, sinteză chimică. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. și Ozgen-Ozgakar, S. Sinteza, andocare moleculară și evaluarea antibacteriană a unor noi derivați de benzoxazol. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. și Irfan, A. Transformări sintetice și bioscreening ale derivaților de benzoxazol: o trecere în revistă. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. și Ukarturk, N. Sinteza și relațiile structură-activitate ale unor noi derivați de benzoxazol polisubstituiți cu activitate antimicrobiană. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. și Yalcin, I. Sinteza unor derivați de benzoxazol, benzimidazol, benzotiazol și oxazolo(4,5-b)piridină substituiți în pozițiile 2,5,6 și activitatea lor inhibitorie împotriva transcriptazei inverse HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. și colab. Sinteza unor noi derivați de benzoxazol și studiul activității lor anticancerigene. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM și colab. Au fost sintetizați unii derivați noi de benzoxazol ca agenți anticancerigeni, anti-HIV-1 și antibacterieni. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS și Bunch, L. Aplicarea benzoxazolilor și oxazolopiridinelor în cercetarea chimiei medicinale. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., și colab. Un nou chemosenzor macrociclic fluorescent pe bază de benzoxazolil pentru detectarea optică a Zn2+ și Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan și colab. Progrese în studiul derivaților de benzotiazol și benzoxazol în dezvoltarea pesticidelor. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. și colab. Două complexe de Cu(I) construite cu liganzi benzoxazolici N-heterociclici diferiți: sinteză, structură și proprietăți de fluorescență. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM și Muldoon, MJ. Mecanismul oxidării catalitice a stirenului cu peroxid de hidrogen în prezența complexelor cationice de paladiu(II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW și Ishida, H. Rășini benzoxazolice: O nouă clasă de polimeri termorezistenți derivați din rășini benzoxazinice inteligente. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. și Maiti, D. Sinteza 1,3-benzoxazolilor funcționalizați cu C2 prin abordarea activării C–H catalizată de metale de tranziție. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. și colab. Progrese recente în dezvoltarea compușilor farmacologic activi care conțin schelete de benzoxazol. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK și Yeung, KY. Revizuirea brevetelor privind stadiul actual de dezvoltare a medicamentului benzoxazol. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB și colab. Benzoxazoli sescviterpenoizi și chinone sescviterpenoide din buretele marin Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR și Kakisawa, H. Structurile noilor antibiotice boxazomicine a, B și CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND și Occolowitz, JL Structura ionoforului cationic divalent A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. și colab. Tafamidis: un stabilizator de transtiretină de primă clasă pentru tratamentul cardiomiopatiei amiloide cu transtiretină. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. și Prabakar, K. Streptomyces în condiții extreme de mediu: o potențială sursă de noi medicamente antimicrobiene și anticancerigene? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. și Sasmal, S. Alcaloizi benzoxazolici: prezență, chimie și biologie. Chimia și biologia alcaloizilor 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z. și colab. Lipire bionică subacvatică și îndepărtare la cerere a adezivului. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM și Messersmith, PB Chimie de suprafață inspirată de midii pentru acoperiri multifuncționale. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. și Wojtczak, A. Reglarea potențialului redox și a activității catalitice a unui nou complex Cu(II) folosind O-iminobenzosemichinonă ca ligand de stocare a electronilor. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL și Serra, G. Rolul dopaminei în mecanismul de acțiune al antidepresivelor. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).